近日，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，商品名：齐倍安，以下简称“艾托组合抗体"）取得中国国度药品监视治理局（NMPA）核准，用在既往接管含铂医治掉败的复发或转移性（R/M）宫颈癌患者的医治。这一里程碑式的进展，不但标记着我国晚期宫颈癌医治范畴的一年夜冲破，也预示着肿瘤免疫医治迎来了新的成长阶段。 据悉，艾托组合抗体是由齐鲁制药经由过程自立研发的MabPair 手艺平台设计出产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，已在宫颈癌、肺癌、肝癌等实体瘤范畴揭示了极具潜力的疗效与平安性，凭仗着怪异的机制已在肿瘤双免疫医治策略的征途中走在前列！ 艾托组合抗体宫颈癌顺应证获批 带来冲破性医治新选择 宫颈癌在全球规模内是女性中第四常见的癌症，也是致使女性癌症灭亡的首要缘由之一。对一线医治掉败的宫颈癌患者而言，今朝还亟需平安有用的临床医治手段。 作为全球首个申报上市的抗PD-1 CTLA-4的双功能组合抗体，艾托组合抗体可以或许靶向并按捺两种免疫查抄点通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且平安性杰出，在前期研究中揭示出了对宫颈癌患者的初步疗效。 本次艾托组合抗体获批R/M宫颈癌二线和以上医治顺应证，首要是基在艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者中的要害注册研究（DUBHE-C-206研究）数据。在这项多中间、开放标签、单臂、Ⅱ期实验中，148例一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）掉败且未接管过免疫医治的R/M宫颈癌患者，接管了艾托组合抗体医治（5mg/kg Q3W）。截至2023年10月28日，中位随访时候为17.5个月，客不雅减缓率（ORR）为33.3%，中位无进展保存（PFS）为5.4个月，中位总保存期（OS）到达17.1个月。在平安性方面，艾托组合抗体≥3级医治相干不良反映（TRAE）产生率为27.0%，唯一3.4%患者因TRAE终止医治，未产生医治相干灭亡。 从晚期宫颈癌免疫医治研究的汗青数据来看，艾托组合抗体的疗效优在单一免疫查抄点按捺剂，且严重不良反映产生率与PD-1单抗相当，较着低在已获批免疫双抗药物。艾托组合抗体的获批为这一患者人群供给了新的医治选择，不但可以或许提高这些患者的保存率，还可能改良他们的糊口质量。 发掘宫颈癌一线医治价值 艾托组合抗体研究延续深切 艾托组合抗体在宫颈癌后线医治中揭示出的显著疗效和杰出的平安性，也鞭策其向一线医治继续倡议摸索。DUBHE-C-204研究是一项开放标签、多中间、非随机Ⅱ期研究，旨在评估艾托组合抗体结合化疗加或不加贝伐珠单抗一线医治R/M宫颈癌（不限制PD-L1表达程度）的疗效和平安性。成果显示，中位随访14.0个月，患者ORR达81%（95%CI，68.6%–90.1%），完全减缓（CR）率为10.3%，疾病节制率（DCR）为98.3%（95%CI，90.8%-100.00%）；中位PFS为14.3个月（95%CI，9.2个月-NE）。DUBHE-C-204研究的成果证实了艾托组合抗体用在R/M宫颈癌一线医治获益较着，且不管患者PD-L1 CPS状况若何都可获益，这一数据相较既往免疫结合医治的研究成果再度提高了患者获益，为艾托组合抗体在宫颈癌范畴的摸索再次注入了强劲动力。 在此根本上，艾托组合抗体用在R/M宫颈癌一线医治的Ⅲ期临床研究（DUBHY-C-308）也正在紧锣密鼓地进行中。研究今朝已完成入组，等候其成果可以或许为艾托组合抗体在宫颈癌范畴的利用供给更加坚实的循证医学证据。 全球初创MabPair 手艺平台 实现双免特征优势 回溯至2015年，当免疫查抄点按捺剂PD-1单抗和PD-L1单抗方才获批，全部行业为之振奋，齐鲁研发团队巴望在这个新冲破的根本上，开辟出疗效更高的产物，特别是多功能多靶点产物，以知足火急的医疗需求。可以说，MabPair 手艺平台的降生，是齐鲁制药在深耕抗体工程范畴多年后的立异功效。 MabPair 手艺平台的焦点价值在在它可以从单一细胞系中出产两种分歧的单克隆抗体，与常规双特异性抗体平台比拟，MabPair 产物在布局上更接近自然抗体，而且可以或许经由过程调剂抗体之间的比例设置装备摆设，引入了怪异设计的重链配对键和轻链配对键避免抗体错配，来进一步优化产物功能和疗效。艾托组合抗体是MabPair 手艺平台孕育的首个产物，为这一平台的成长打下坚实的根本。 艾托组合抗体中的CTLA-4单抗采取IgG1亚型，保存抗体依靠性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，在与CTLA-4高表达的调理性T细胞连系后，触发ADCC效应，杀伤调理性T细胞，从而加强抗肿瘤结果。且CTLA-4单抗经Fc革新，半衰期缩短至一周，下降了因CTLA-4长时候按捺而可能激发的不良反映。抗PD-1部门则采取了更加主流的lgG4骨架，避免了ADCC和补体依靠的细胞毒感化（CDC）效应，有助在保持T细胞的持久存活和功能，从而加强T细胞的肿瘤杀伤能力。这一CTLA-4单抗和PD-1单抗的差别化设计也是实现艾托组合抗体高效低毒的要害。 艾托组合鞭策免疫医治 进入新阶段，已结构多瘤种 免疫医治显著地改良了肿瘤患者的保存，但是在单免医治之下，肿瘤医治依然存在未被知足的临床需求。今朝临床已获批的PD-1和CTLA-4双免方案，受限在CTLA-4毒性，肿瘤患者从中获益的比例依然有限；另外耐药后医治选择、生物标记物选择和不良反映治理等问题也有待进一步摸索。是以，在免疫医治的根本上探访更优的立异方案，是改良免疫医治近况的必经之路。 以抗PD-1结合抗CTLA-4为代表的双免疫疗法已在多个瘤种中展开研究。若何均衡抗PD-1结合抗CTLA-4为代表的双免疫疗法疗效与不良反映是一向备受存眷的临床问题，艾托组合抗体是操纵两重免疫机制，依托MabPair 生物手艺平台研发的组合抗体，实现抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗以2:1黄金比例连系，从而到达了增效减毒的方针，成为进一步提高今朝已获批双免方案疗效、改良预后的要害。 艾托组合抗体在Ⅰ/Ⅰb期研究中，对10余种瘤种进行了摸索，在年夜样本（518例）中展现出必然的平安性，与单免疫查抄点按捺剂比拟未增添不良事务产生率。而且在疗效方面，在多种实体瘤的末线医治中都显示出杰出的抗肿瘤活性。初期临床研究闪现出的平安性与疗效数据为艾托组合抗体的后续其他多瘤种的临床研究奠基了坚实的根本。 除宫颈癌之外，艾托组合抗体在非小细胞肺癌（NSCLC）方面也揭示出了积极的研究进展。一项要害Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）摸索了艾托组合抗体结合医治方案医治EGFR-TKI耐药NSCLC，研究成果已被2024年ESMO ASIA年夜会收录为壁报。另外，艾托组合抗体结合化疗对照一线免疫结合化疗Ⅲ期天枢星DUBHE-L-303研究正在进行中，有望在将来成为一线医治的有力候选药物。 在肝癌医治范畴中，2024年ESMO年会发布的一项Ⅱ/Ⅲ期研究显示，艾托组合抗体结合贝伐珠单抗和化疗一线医治晚期肝细胞癌（HCC）的ORR高达35.5%、DCR高达87.1%、6个月PFS率高达79%。回首既往研究，国内已上市免疫结合方案一线医治中国晚期肝癌的ORR不到30%、中位PFS不到半年（RECIST 1.1），而艾托组合抗体结合用药方案的疗效数据较既往数值有所提高。另外，QL1706结合用药一线医治晚期HCC的平安性杰出，≥3级TRAE的产生率与已上市的免疫结合方案相当。 在鼻咽癌的一线医治摸索中，艾托组合抗体结合化疗初露锋铓，一项多中间、单臂、Ⅱ期研究中，用在既往未接管过系统医治的R/M鼻咽癌的DCR 高达96.4%，中位PFS为12.5个月，显现出积极的医治前景。 发掘立异能力，揭示中国智造 艾托组合抗体是齐鲁制药操纵全球初创MabPair 生物手艺平台研发的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，凭仗着高效低毒的特点，为肿瘤免疫医治注入了新颖血液，开启了中国肿瘤医治的新篇章。艾托组合抗体的研究成果也入选了ASCO、ESMO等国际肿瘤学术会议，显示了其在肿瘤医治范畴的立异性和国际影响力。 另外，艾托组合抗体的成功，揭示了中国制药企业庞大的立异潜力。《“十四五”医药工业成长计划》中提到，立异驱动和高质量成长为中国制药企业的成长供给了标的目的，以齐鲁制药为代表的中国制药企业以造福中国肿瘤患者为方针，不竭拼搏朝上进步、勇在立异，实现了一次又一次新的成长和冲破，揭示了强劲的“中国气力”。
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